L'immunothérapie : une nouvelle arme thérapeutique contre le cancer

Qu'est-ce que l'immunothérapie ?

Le principe de l'immunothérapie consiste à apprendre ou à stimuler les défenses immunitaires pour qu'elles se défendent mieux contre les cellules cancéreuses. Différentes cellules sont contenues dans le sang, comme les globules rouges, les plaquettes et surtout les globules blancs (qui font partie des défenses immunitaires). Ils comportent les lymphocytes, les monocytes...

Quand ils sont agressés par un virus ou une bactérie par exemple, les lymphocytes T reconnaissent l'intrus et vont l'éliminer. Les cellules cancéreuses ont cette particularité de ne pas être reconnues par les globules blancs, qui sont donc incapables de les détruire. L'objectif de l'immunothérapie est donc de donner aux lymphocytes T, une famille de globules blancs, la capacité de reconnaître les cellules tumorales et de les combattre.

L'action de l'immunothérapie peut être non spécifique et stimuler globalement le système immunitaire sans cibler précisément la tumeur, comme l'interleukine 2 dans le cas du cancer du rein avancé. Ou elle peut être plus spécifique de la tumeur, comme avec un vaccin, l'utilisation d'un virus modifié, ou encore la thérapie cellulaire ou les immunomodulateurs qui modulent l'immunité.

Depuis dix ans, l'immunothérapie est ainsi utilisée dans la prise en charge du mélanome et elle a rejoint l'arsenal thérapeutique destiné aux cancers du poumons, de la vessie, du rein, de la sphère ORL. Des succès ont été enregistrés dans le traitement des cancers du sang (leucémie), du col de l'utérus, de la prostate et très récemment, du sein. Les performances de l'immunothérapie sont particulièrement notables dans le cas de cancers pris en charge à un stade avancé.

Cancer du poumon : la révolution de l'immunothérapie

L'immunothérapie révolutionne la prise en charge de nombreux cancers, et depuis 2015, elle fait partie de l'arsenal thérapeutique pour lutter contre certains cancers du poumon. Plusieurs essais sont en cours, par exemple avec le nivolumab, administré soit avant la chirurgie soit en même temps. L'association de l'immunothérapie à la chimiothérapie serait également plus efficace que la chimiothérapie seule. Autre avantage de l'immunothérapie à approfondir par des études, elle pourrait être intéressante pour diminuer le risque de récidive, en détruisant les cellules résiduelles.

Contrairement à la chimiothérapie qui provoque d'importants effets secondaires, l'immunothérapie agit uniquement sur les cellules cancéreuses et permet au patient de conserver une certaine qualité de vie. Aujourd'hui, seul un quart des cancers du poumon sont traités par immunothérapie. A l'avenir, les médecins envisagent de combiner immunothérapie et chimiothérapie pour traiter de plus en plus de patients. Mais attention, l'immunothérapie n'est pas forcément indiquée ou utilisable pour tous.

En savoir plus : Cancer du poumon, l'immunothérapie change la donne

Leucémie et lymphome, des succès de l'immunothérapie

NOTA BENE à mettre au début ou à la fin ? 01 janvier 2019 : Les "CAR-T cells" font appel à la thérapie génique, où l'on injecte au patient certaines de ses cellules immunitaires, qui ont été auparavant prélevées et manipulées pour être plus actives contre les cellules cancéreuses. En juillet 2018, l'Agence européenne des médicaments a émis un avis positif pour deux médicaments utilisant cette technique (le Kymriah® et le Yescarta®) et utilisés pour le traitement de certains cancers du sang (lymphomes B à grandes cellules et leucémies aigues lymphoblastiques) et réservés aux patients en impasse thérapeutique. En France, l'Agence nationale de sécurité du médicament a autorisé une autorisation temporaire d'utilisation pour accélérer la mise à disposition des patients.

Selon une étude publiée le 25 janvier 2017, deux enfants de 11 et 16 mois atteints d'une forme de leucémie ont reçu après une chimiothérapie classique, des globules blancs génétiquement modifiés, issus d'un tiers, pour reconnaître les cellules cancéreuses résiduelles. Celles-ci auraient été éliminées avec succès. La leucémie aiguë lymphoblastique est une maladie liée à la multiplication dans la moelle osseuse de globules blancs indifférenciés (blastes) et non fonctionnels. Ce cancer apparaît brutalement chez l'enfant jeune, et nécessite un traitement par chimiothérapie.

Afin d'assurer l'élimination complète des cellules anormales chez deux enfants de 11 et 16 mois, des chercheurs britanniques ont opté pour une stratégie complémentaire (déjà expérimentée ces dernières années chez l'adulte par des équipes nord-américaines pour cette maladie) : l'injection de globules blancs (lymphocytes T) génétiquement modifiés pour exprimer, à leur surface, une protéine capable de reconnaître les cellules cancéreuses [1]. Grande première : les globules blancs à modifier ne proviendront pas des nourrissons eux-mêmes, mais d'un tiers.

Dans un premier temps, les chercheurs ont prélevé des lymphocytes T chez un donneur. Celles-ci ont été mis en présence d'un virus reprogrammé pour insérer dans l'ADN humain un gène (CAR) permettant d'exprimer les protéines de détection des cellules anormales. Les cellules modifiées ont été mises en culture, puis injectées aux enfants. Après une quinzaine de jours, aucun blaste n'était détectable chez les patients. Ceux-ci ont ultérieurement bénéficié d'une greffe de moelle osseuse.

Si l'on peut parler de rémission, il est trop tôt pour parler de guérison – des cellules anormales résiduelles pouvant ne pas avoir été détectées, et se multiplier de nouveau. Toutefois, la stratégie employée laisse envisager des chances de guérison bien supérieures à celles de patients à qui n'est proposée qu'une chimiothérapie classique.

Les chercheurs envisagent désormais d'expérimenter la technique sur d'autres types de leucémie.

Mélanome : une piste de vaccin contre la récidive

Un vaccin thérapeutique fait sur mesure pour les patients victimes de mélanome pourrait bientôt voir le jour. Il empêcherait les récidives. C'est en tout cas ce que laissent espérer les résultats de deux études. "Des traitements personnalisés d'immunothérapie" pour lutter contre le mélanome pourraient être développés dans les prochaines années selon la revue Nature.

Cancer agressif de la peau, le mélanome est traité notamment grâce à l'immunothérapie, un procédé qui consiste à doper le système immunitaire afin qu'il détruise les cellules métastatiques. Deux études, publiées dans Nature, se sont concentrées sur la production d'un vaccin pour empêcher la récidive du mélanome. Contrairement à un vaccin classique, destiné à empêcher l'apparition d'une maladie, ces traitements serviraient à éviter que le mélanome réapparaisse chez des patients déjà touchés.

"En traitement adjuvant pour empêcher le cancer de revenir, on n'a pour l'instant rien ou presque à notre disposition", analyse le Dr Cristina Mateus, onco-dermatologue au Centre de traitement du cancer Gustave-Roussy de Villejuif. Si les résultats des études se confirmaient, cela représenterait effectivement un "grand pas" dans le domaine selon la spécialiste des cancers de la peau.

Des vaccins sur mesure

La première étude, américaine, ne porte que sur six patients. Un nombre réduit qui incite à la prudence. Tous avaient vu leurs tumeurs retirées par chirurgie et présentaient des risques très importants de récidive. Quatre n'ont montré aucun signe de rechute, 25 mois après la vaccination. Chez les deux autres, dont le cancer s'était étendu aux poumons, la maladie est réapparue malgré la vaccination. Ils ont alors été traités par une autre forme d'immunothérapie et leur tumeur a pu être résorbée.

Le vaccin en question est fabriqué sur mesure pour les patients. Les génomes de leurs tumeurs sont d'abord séquencés pour identifier les protéines mutantes, appelées néo-antigènes, uniques aux cellules du cancer. Ces protéines sont ensuite incorporées au vaccin pour provoquer une réaction immunitaire qui va combattre le cancer.

"Les chercheurs vont peu à peu trouver quels cancers sont adaptés à cette nouvelle approche et comment combiner au mieux ces vaccins avec les autres traitements", assure dans Nature le Dr Ugur Sahin, qui a dirigé la seconde étude.

Celle-ci s'est déroulée en Allemagne et a testé un vaccin sur treize patients. Huit d'entre eux n'ont pas vu leurs tumeurs réapparaître 23 mois après le traitement. Chez les cinq autres, une rechute a été observée avant même la vaccination. Parmi eux, deux ont répondu de manière positive à la vaccination et la tumeur d'un autre a disparu grâce à un traitement mêlant vaccination et anticorps. Des résultats encourageants, qui demandent à être confirmés par des "essais cliniques impliquant davantage de participants pour juger de l’efficacité de ces vaccins", estime le Dr Cornelis Melief, interrogé par Nature.

D'autres voies d'immunothérapie

Le vaccin n'est pas le seul sur les rangs. D'autres molécules sont aussi testées, comme le pembrolizumab, le nivolumab ou l'association nivolumab-Ilulimab, et ils diminueraient les risques de récidive de mélanome métastasé.

Cancer de la vessie : en quoi consiste le traitement par le BCG ?

L'immunothérapie peut aussi être effectuée localement, à l'intérieur de la vessie.

"Le but des injections de BCG est de stimuler l'immunité. C'est de faire venir des cellules immunitaires dans la paroi vésicale pour favoriser la reconnaissance des cellules cancéreuses et leur destruction par le système immunitaire. (NDLR : à l'aide d'une sonde, on administre le médicament dans la vessie et on le laisse dedans durant une heure ou deux. On répète ce protocole une fois par semaine pendant six semaines, puis un traitement d'entretien est effectué par exemple une fois par semaine toutes les trois semaines durant trois ans).

"On s'était rendu compte que les personnes qui avaient des maladies comme la tuberculose développaient moins de cancers. Par la suite, nous avons réalisé des tests sur l'animal et on s'est rendu compte que ça protégeait et ça permettait même de guérir certaines formes de cancer chez le chien. Et finalement, on l'a utilisé chez l'homme pour pouvoir éviter la récidive des tumeurs de vessie. Et depuis maintenant trente ans, il y a eu une autorisation de mise sur le marché. Ce n'est pas exactement la même souche bactérienne mais le but est de stimuler l'immunité, de faire venir des cellules sur place qui vont avoir un effet contre le cancer. On ne connaît pas encore parfaitement les mécanismes exacts par lesquels le BCG lutte contre le cancer.

"Tous les pays ne pratiquent pas la vaccination contre le BCG et il n'y a pas de lien évident entre la vaccination par le BCG et le fait de moins faire de cancer de la vessie, ni même en termes d'efficacité ultérieure du traitement par BCG."

D'autres pistes d'immunothérapie, donnée par voie générale, seule ou en complément d'autres traitements sont aussi étudiées, à l'instar du pembrolizumab, ou la MPDL3280.

Un cancer du sein métastasé guéri par immunothérapie

Atteinte d'un cancer du sein métastasé, qui avait notamment atteint son foie, une femme de 49 ans s'est vue proposer d'expérimenter une nouvelle stratégie d'immunothérapie par des chercheurs de l'Institut national du cancer à Bethesda et de l'université de Richmond (États-Unis). Son état de santé serait rétabli depuis deux ans, selon une étude publiée dans la revue Nature Medicine le 4 juin 2018.  

La stratégie d'immunothérapie retenue par les chercheurs a consisté à prélever des lymphocytes (cellules du système immunitaire) sur la patiente, à les manipuler et à les réimplanter. Pris sur une tumeur, ils ont été triés pour voir lesquels reconnaissaient les cellules cancéreuses. Ils ont été "réactivés" pour s'attaquer à ces cellules. Et ont été accompagnés d'un "inhibiteur des points de contrôle de l'immunité", pour débloquer la contre-attaque du système immunitaire.

Les chercheurs ont ainsi fabriqué une thérapie anticancéreuse "hautement personnalisée" qui a permis "une régression totale de la tumeur", ont-ils expliqué.

Des résultats enthousiasmants

La réaction au traitement a été "sans précédent" dans un cas aussi grave, a commenté un autre chercheur en oncologie, Laszlo Radvanyi, de l'Institut ontarien de recherche sur le cancer à Toronto (Canada) : "Nous sommes aujourd'hui à l'aube d'une vaste révolution, qui va nous faire enfin atteindre le but de cibler la pléthore des mutations qu'implique le cancer grâce à l'immunothérapie".

Cité par la plateforme de ressources Science Media Centre, Alan Melcher, professeur d'immunothérapie de l'Institut de recherche sur le cancer de Londres, a estimé que ces travaux "constituent une avancée majeure dans la démonstration de faisabilité, en exposant comment la puissance du système immunitaire peut être exploitée pour s'attaquer aux cancers même les plus difficiles à traiter".

De son côté, Peter Johnson, oncologue de l'hôpital de Southampton, a toutefois mis en garde contre l'excès d'enthousiasme. "Cette technique particulière est fortement spécialisée et complexe, ce qui signifie que, pour beaucoup de gens, elle ne sera pas adaptée", a-t-il souligné.